Examinando por Autor "Franco, Diego"
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Ítem A MicroRNA-Transcription Factor Blueprint for Early Atrial Arrhythmogenic Remodeling(Wiley, 2015-06-28) Torrado, Mario; Franco, Diego; Lozano-Velasco, Estefanía; Hernández-Torres, Francisco; Calviño, Ramón; Aldama, Guillermo; Centeno, Alberto; Castro-Beiras, AlfonsoSpontaneous self-terminating atrial fibrillation (AF) is one of the most common heart rhythm disorders, yet the regulatory molecular mechanisms underlying this syndrome are rather unclear. MicroRNA (miRNA) transcriptome and expression of candidate transcription factors (TFs) with potential roles in arrhythmogenesis, such as Pitx2, Tbx5, and myocardin (Myocd), were analyzed bymicroarray, qRT-PCR, andWestern blotting in left atrial (LA) samples from pigs with transitory AF established by right atrial tachypacing. Induced ectopic tachyarrhythmia caused rapid and substantial miRNA remodeling associated with a marked downregulation of Pitx2, Tbx5, and Myocd expression in atrial myocardium. The downregulation of Pitx2, Tbx5, and Myocd was inversely correlated with upregulation of the corresponding targeting miRNAs (miR-21, miR-10a/10b, and miR-1, resp.) in the LA of paced animals. Through in vitro transient transfections of HL-1 atrial myocytes, we further showed that upregulation of miR-21 did result in downregulation of Pitx2 in cardiomyocyte background. The results suggest that immediate-early miRNA remodeling coupled with deregulation of TF expression underlies the onset of AF.Ítem A Pitx2-MicroRNA Pathway Modulates Cell Proliferation in Myoblasts and Skeletal-Muscle Satellite Cells and Promotes Their Commitment to a Myogenic Cell Fate(Taylor and Francis, 2015-06-08) Lozano-Velasco, Estefanía; Vallejo-Pulido, Daniel; Esteban-Ruiz, Francisco José; Doherty, Chris; Hernández-Torres, Francisco; Franco, Diego; Aránega, Amelia EvaThe acquisition of a proliferating-cell status from a quiescent state as well as the shift between proliferation and differentiation are key developmental steps in skeletal-muscle stem cells (satellite cells) to provide proper muscle regeneration. However, how satellite cell proliferation is regulated is not fully understood. Here, we report that the c-isoform of the transcription factor Pitx2 increases cell proliferation in myoblasts by downregulating microRNA 15b (miR-15b), miR-23b, miR-106b, and miR-503. This Pitx2c-microRNA (miRNA) pathway also regulates cell proliferation in early-activated satellite cells, enhancing Myf5 satellite cells and thereby promoting their commitment to a myogenic cell fate. This study reveals unknown functions of several miRNAs in myoblast and satellite cell behavior and thus may have future applications in regenerative medicine.Ítem Differential chamber-specific expression and regulation of long non-coding RNAs during cardiac development(Elsevier, 2019-10) García-Padilla, Carlos; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoCardiovascular development is governed by a complex interplay between inducting signals such as Bmps and Fgfs leading to activation of cardiac specific transcription factors such as Nkx2.5, Mef2c and Srf that orchestrate the initial steps of cardiogenesis. Over the last decade we have witnessed the discovery of novel layers of gene regulation, i.e. post-transcriptional regulation exerted by non-coding RNAs. The function role of small non coding RNAs has been widely demonstrated, e.g. miR-1 knockout display several cardiovascular abnormalities during embryogenesis. More recently long non-coding RNAs have been also reported to modulate gene expression and function in the developing heart, as exemplified by the embryonic lethal phenotypes of Fendrr and Braveheart knock out mice, respectively. In this study, we investigated the differential expression profile during cardiogenesis of previously reported lncRNAs in heart development. Our data revealed that Braveheart, Fendrr, Carmen display a preferential adult expression while Miat, Alien, H19 preferentially display chamber-specific expression at embryonic stages. We also demonstrated that these lncRNAs are differentially regulated by Nkx2.5, Srf and Mef2c, Pitx2 > Wnt > miRNA signaling pathway and angiotensin II and thyroid hormone administration. Importantly isoform-specific expression and distinct nuclear vs cytoplasmic localization of Braveheart, Carmen and Fendrr during chamber morphogenesis is observed, suggesting distinct functional roles of these lncRNAs in atrial and ventricular chambers. Furthermore, we demonstrate by in situ hybridization a dynamic epicardial, myocardial and endocardial expression of H19 during cardiac development. Overall our data support novel roles of these lncRNAs in different temporal and tissue-restricted fashion during cardiogenesis.Ítem Identification of atrial-enriched lncRNA Walras linked to cardiomyocyte cytoarchitecture and atrial fibrillation(Wiley, 2021-12-03) García-Padilla, Carlos; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Lodde, Valeria; Munk, Rachel; Abdelmohsen, Kotb; Gorospe, Myriam; Jiménez-Sábado, Verónica; Ginel, Antonio; Hove-Madsen, Leif; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoLa fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más prevalente en humanos. Los análisis genéticos y genómicos han demostrado recientemente que el factor de transcripción homeobox Pitx2 desempeña un papel fundamental al regular la expresión de diversos factores de crecimiento, microARN (miRNAs) y canales iónicos, lo que conduce a alteraciones morfológicas y moleculares que favorecen la aparición de la FA. En este estudio abordamos la posible contribución de los ARN largos no codificantes (lncRNAs) dentro de la vía de señalización Pitx2>Wnt>miRNA. Los análisis in silico de los lncRNAs localizados en las proximidades de los loci cromosómicos Pitx2, Wnt8 y Wnt11 identificaron cinco nuevos lncRNAs con expresión diferencial durante el desarrollo cardíaco. Es importante destacar que tres de ellos, Walaa, Walras y Wallrd, están evolutivamente conservados en humanos y mostraron una expresión preferencial en las aurículas durante la embriogénesis. Además, Walrad mostró una expresión moderada durante la embriogénesis, pero fue más abundante en la aurícula derecha. Walaa, Walras y Wallrd fueron regulados de manera distinta por Pitx2, Wnt8 y Wnt11, mientras que Wallrd se encontró severamente elevado en ratones deficientes de Pitx2 en las aurículas. Además, la administración de sustratos proarrítmicos y prohipertróficos en cultivos primarios de cardiomiocitos moduló consistentemente la expresión de estos lncRNAs, lo que respalda papeles moduladores específicos de los factores de riesgo cardiovascular asociados a la FA en la regulación de estos lncRNAs. Los ensayos de afinidad de Walras mostraron su asociación con distintas proteínas citoplasmáticas y nucleares previamente implicadas en la fisiopatología cardíaca, mientras que los ensayos de pérdida de función respaldaron un papel clave de este lncRNA en la organización del citoesqueleto. Proponemos que los lncRNAs Walaa, Walras y Wallrd, regulados de manera específica por la señalización Pitx2>Wnt>miRNA y por factores proarrítmicos y prohipertróficos, están implicados en la arritmogénesis auricular, y que Walras, además, juega un papel en la citoarquitectura de los cardiomiocitos.Ítem MicroRNA profiling during mouse ventricular maturation: a role for miR-27 modulating Mef2c expression(Oxford, 2010-08-24) Chinchilla, Ana; Lozano-Velasco, Estefanía; Daimi, Houria; Esteban-Ruiz, Francisco José; Crist, Colin; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoAims: Non-coding RNA has been recently demonstrated to be a novel mechanism for modulation of gene expression at the post-transcriptional level. The importance of microRNAs in the cardiovascular system is now apparent. Mutations of distinct microRNAs have provided evidence for fundamental roles of microRNAs during cardiovascular development. However, there is limited information about global microRNA profiles during mouse heart development. In this study, we have gained insight from the expression profiles of microRNAs during mouse ventricular development by microarray and qRT-PCR analysis. Methods and results: Our microarray analysis reveals that relatively few microRNAs display either increasing or decreasing expression profiles during ventricular chamber formation. Interestingly, most of the differentially expressed microRNAs display a rather discrete peak of expression at particular developmental stages. Furthermore, we demonstrate that micro-RNA-27b (miR-27b) displays an overt myocardial expression during heart development and that the transcription factor-encoding gene Mef2c is an miR-27b target. Conclusion: Our data present a comprehensive profile of microRNA expression during ventricular maturation, providing an entry point for investigation of the functional roles of the most abundantly and differentially expressed microRNAs during cardiogenesisÍtem miR-106b is a novel target to promote muscle regeneration and restore satellite stem cell function in injured Duchenne dystrophic muscle(Cell Press, 2022-08-20) Rodríguez-Outeiriño, Lara; Hernández-Torres, Francisco; Ramírez-de-Acuña, Felicitas; Rastrojo, Alberto; Creus, Carlota; Carvajal, Alejandra; Salmerón, Luís; Montolio, Marisol; Soblechero-Martín, Patricia; Arechavala-Gomeza, Virginia; Franco, Diego; Aránega, Amelia EvaLas células satélite (SC), células madre musculares , muestran heterogeneidad funcional y cambios dramáticos vinculados a sus capacidades regenerativas están asociados con enfermedades que desgastan los músculos. El comportamiento de las SC está relacionado con la expresión endógena del factor de transcripción miogénico MYF5 y la propensión a entrar en el ciclo celular. Aquí, informamos un papel para miR-106b que refuerza la inhibición de MYF5 y bloquea la proliferación celular en un subconjunto de la población de SC altamente inactiva. La regulación negativa de miR-106b ocurre durante la activación de las SC y es necesaria para la reparación muscular adecuada. Además, miR-106b aumenta en ratones distróficos y la inyección intramuscular de antimiR en ratones mdx lesionados mejora la regeneración muscular promoviendo cambios transcripcionales involucrados en la diferenciación del músculo esquelético . La inhibición de miR-106b promueve el injerto de células madre musculares humanas. Además, el miR-106b también se encuentra en niveles elevados en células madre musculares distróficas humanas y su inhibición mejora los defectos proliferativos intrínsecos y aumenta su potencial miogénico. Este estudio demuestra que el miR-106b es un modulador importante de la quiescencia de las células madre musculares y que el miR-106b puede ser un nuevo objetivo para desarrollar estrategias terapéuticas destinadas a promover la regeneración muscular mejorando las capacidades regenerativas del músculo distrófico lesionado.Ítem MiR-195 enhances cardiomyogenic differentiation of the proepicardium/septum transversum by Smurf1 and Foxp1 modulation(Nature portfolio, 2020-06-09) Dueñas, Ángel; Expósito, Almudena; Muñoz, María Mar; de-Manuel, María José; Cámara-Morales, Andrea; Serrano-Osorio, Fabio; García-Padilla, Carlos; Hernández-Torres, Francisco; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoEl desarrollo cardiovascular es un proceso complejo en el que intervienen múltiples linajes celulares, en concreto, el despliegue de los campos cardíacos primero y segundo. Además de la contribución de estos campos cardiogénicos, las células de la cresta neural cardíaca migratoria y las células derivadas del proepicárdico proporcionan información extracardíaca al corazón en desarrollo. El proepicardio (PE) es una estructura transitoria similar a una coliflor ubicada entre los primordios cardíaco y hepático. El PE está constituido por un componente mesenquimal interno rodeado por un revestimiento epitelial externo. Con el desarrollo, las células derivadas del proepicardio migran al corazón embrionario vecino y cubren progresivamente la superficie más externa, lo que lleva a la formación del epicardio embrionario. La evidencia experimental en pollos ha demostrado claramente que las células derivadas del epicárdico pueden contribuir claramente a los fibroblastos, las células endoteliales y las células musculares lisas. Sorprendentemente, el aislamiento del esbozo de PE en desarrollo y el cultivo ex vivo conducen espontáneamente a la diferenciación en cardiomiocitos latentes, un proceso que se mejora con Bmp pero se detiene con la administración de Fgf. En este estudio proporcionamos una caracterización integral del perfil de expresión del desarrollo de múltiples microARN durante el desarrollo epicárdico en pollos. Posteriormente, identificamos que miR-125, miR-146, miR-195 y miR-223 mejoran selectivamente la cardiomiogénesis tanto en los explantos de PE/ST como en el epicardio embrionario, un proceso impulsado por Smurf1 y Foxp1. Además, identificamos tres nuevos ARN largos no codificantes con expresión mejorada en el PE/ST, que están regulados de manera complementaria por la administración de Bmp y Fgf y por microARN que promueven selectivamente la cardiomiogénesis, lo que respalda un papel fundamental de estos ARN largos no codificantes en la cardiomiogénesis mediada por microARN de las células PE/ST.Ítem MiR-195 enhances cardiomyogenic differentiation of the proepicardium/septum transversum by Smurf1 and Foxp1 modulation(Nature Portafolio, 2020-06-09) Dueñas, Ángel; Expósito, Almudena; Muñoz, María Mar; de-Manuel, María José; Cámara-Morales, Andrea; Serrano-Osorio, Fabio; García-Padilla, Carlos; Hernández-Torres, Francisco; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoEl desarrollo cardiovascular es un proceso complejo en el que participan múltiples linajes celulares, entre ellos los campos cardíacos primario y secundario. Además de la contribución de estos campos cardiogénicos, el corazón en desarrollo recibe la contribución de otros componentes celulares de origen extracardíaco, proporcionados por las células de la cresta neural cardíaca y las células derivadas del proepicardio. El proepicardio (PE) es una estructura transitoria con forma de coliflor ubicada entre los primordios cardíaco y hepático. El PE está constituido por un componente interno mesenquimal rodeado por un revestimiento epitelial externo. Durante el desarrollo, las células derivadas del PE migran hacia el corazón embrionario vecino y progresivamente cubren su superficie externa, lo que da lugar a la formación del epicardio embrionario. Estudios llevados a cabo en pollo han demostrado claramente que las células derivadas del epicardio pueden contribuir a la formación de fibroblastos, células endoteliales y células musculares lisas. Sorprendentemente, el aislamiento del primordio en desarrollo del PE y su cultivo ex vivo conduce espontáneamente a la diferenciación en cardiomiocitos contráctiles, un proceso que es mejorado por la administración de Bmp, pero detenido por la administración de Fgf. En este estudio, proporcionamos una caracterización exhaustiva del perfil de expresión de múltiples microARN (microRNAs) durante el desarrollo del epicardio en pollo. Posteriormente, identificamos que miR-125, miR-146, miR-195 y miR-223 potencian selectivamente la cardiomiogénesis tanto en explantes de PE/ST como en el epicardio embrionario, un proceso mediado por Smurf1 y Foxp1. Además, identificamos tres nuevos ARN largos no codificantes con expresión aumentada en el PE/ST, que están regulados de manera complementaria por la administración de Bmp y Fgf, así como por los microARN que promueven selectivamente la cardiomiogénesis. Esto respalda un papel crucial de estos ARN largos no codificantes en la cardiomiogénesis mediada por microARN en las células del PE/ST.Ítem miR-27 and miR-125 Distinctly Regulate Muscle-Enriched Transcription Factors in Cardiac and Skeletal Myocytes(Wiley, 2015-06-28) Lozano-Velasco, Estefanía; Galiano-Torres, Jennifer; Jódar-García, Álvaro; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoMicroRNAs are noncoding RNAs of approximately 22–24 nucleotides which are capable of interacting with the 3'untranslated region of coding RNAs (mRNAs), leading to mRNA degradation and/or protein translation blockage. In recent years, differential microRNA expression in distinct cardiac development and disease contexts has been widely reported, yet the role of individual microRNAs in these settings remains largely unknown. We provide herein evidence of the role of miR-27 and miR-125 regulating distinct muscle-enriched transcription factors. Overexpression of miR-27 leads to impair expression of Mstn and Myocd in HL1 atrial cardiomyocytes but not in Sol8 skeletal muscle myoblasts, while overexpression of miR-125 resulted in selective upregulation of Mef2d in HL1 atrial cardiomyocytes and downregulation in Sol8 cells. Taken together our data demonstrate that a single microRNA, that is, miR-27 or miR-125, can selectively upregulate and downregulate discrete number of target mRNAs in a cell-type specific manner.Ítem Non-coding RNAs and Atrial Fibrillation(SPRINGER INTERNATIONAL PUBLISHING AG, 2020-04-14) Franco, Diego; Aránega, Amelia Eva; Domínguez-Macías, Jorge NicolásLa fibrilación auricular (FA) es el tipo más frecuente de arritmia cardíaca en humanos, con una incidencia estimada de entre el 1 % y el 2 % en la población general, que aumenta hasta el 8 %-10 % en personas de edad avanzada. Factores de riesgo cardiovascular como la diabetes, la obesidad, la hipertensión y el hipertiroidismo pueden incrementar la aparición de la FA. El inicio de la FA genera episodios adicionales, lo que conduce a un remodelado estructural y eléctrico del corazón afectado. La comprensión de las bases moleculares de la fibrilación auricular ha avanzado significativamente en la última década, demostrando un papel fundamental de distintos canales iónicos en la fisiopatología de la FA. Un nuevo escenario se ha abierto con el descubrimiento de los ARN no codificantes y su amplia implicación en múltiples estados patológicos, incluidas las patologías arrítmicas cardíacas. Los microARN (microRNAs) son pequeños ARN no codificantes de 22-24 nucleótidos capaces de regular la expresión génica mediante la interacción con las regiones 3'UTR de los transcritos de ARNm, promoviendo la degradación del ARNm y/o bloqueando la traducción de proteínas. Los ARN largos no codificantes (long non-coding RNAs) constituyen un grupo más diverso de ARN no codificantes, que desempeñan roles tanto transcripcionales como post-transcripcionales y se clasifican según sus propiedades funcionales. En este capítulo, resumimos el conocimiento más actual sobre la función de los microARN y los ARN largos no codificantes, así como sus mecanismos de regulación cruzada en la fibrilación auricular.Ítem PITX2 Insufficiency Leads to Atrial Electrical and Structural Remodeling Linked to Arrhythmogenesis(American Heart Association, 2011-04-21) Chinchilla, Ana; Daimi, Houria; Lozano-Velasco, Estefanía; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Caballero-Collado, Ricardo; Delpón, Eva; Tamargo, Juan; Cinca, Juan; Hove-Madsen, Leif; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoBackground: Pitx2 is a homeobox transcription factor that plays a pivotal role in early left/right determination during embryonic development. Pitx2 loss-of-function mouse mutants display early embryonic lethality with severe cardiac malformations, demonstrating the importance of Pitx2 during cardiogenesis. Recently, independent genome-wide association studies have provided new evidence for a putative role of PITX2 in the adult heart. These studies have independently reported several risk variants close to the PITX2 locus on chromosome 4q25 that are strongly associated with atrial fibrillation in humans. Methods and Results: We show for the first time that PITX2C expression is significantly decreased in human patients with sustained atrial fibrillation, thus providing a molecular link between PITX2 loss of function and atrial fibrillation. In addition, morphological, molecular, and electrophysiological characterization of chamber-specific Pitx2 conditional mouse mutants reveals that atrial but not ventricular chamber-specific deletion of Pitx2 results in differences in the action potential amplitude and resting membrane potential in the adult heart as well as ECG characteristics of atrioventricular block. Lack of Pitx2 in atrial myocardium impairs sodium channel and potassium channel expression, mediated in part by miRNA misexpression. Conclusions: This study thus identifies Pitx2 as an upstream transcriptional regulator of atrial electric function, the insufficiency of which results in cellular and molecular changes leading to atrial electric and structural remodeling linked to arrhythmogenesis.Ítem Pitx2c Modulates Cardiac-Specific Transcription Factors Networks in Differentiating Cardiomyocytes from Murine Embryonic Stem Cells(Karger Publishers, 2010-03-09) Lozano-Velasco, Estefanía; Chinchilla, Ana; Martínez-Fernández, Sergio; Hernández-Torres, Francisco; Navarro-Gómez, Francisco; Lyons, Gary E.; Franco, Diego; Aránega, Amelia EvaAim: The knowledge of the molecular signals that control cell differentiation into cardiomyocytes is critical to apply cell-based therapies and repair an injured heart. The transcription factor Pitx2 has essential roles in the development of different organs including the heart. Although a direct role of Pitx2 in the developing myocardium has recently been reported, the molecular pathways driven by Pitx2 as well as its cardiac target genes remain largely unexplored. The aim of this study was to unravel the molecular mechanisms driven by Pitx2 during the process of cardiomyocyte differentiation in vitro in mouse embryonic stem cell-derived cardiomyocytes. Methods and Results: Pitx2c was overexpressed in the R1-embryonic stem cell line. mRNA levels and protein distribution of several specific cardiac genes were analyzed by real-time PCR and immunohistochemistry experiments in R1-embryonic stem cell-derived beating areas at different stages of in vitro differentiation. Our results show that overexpression of Pitx2c in embryonic stem cell-derived cardiomyocytes is able to dynamically upregulate several cardiac-enriched transcription factors such as Isl1, Mef2c and Gata4. Additionally, Pitx2c induces the expression of chamber-specific cardiac genes such as Tbx5, Nppa and Cx40. These data were validated in an in vivo model of Pitx2 loss of function. Conclusion: Taken together, these results demonstrate that Pitx2 plays a major role reinforcing the transcriptional program of cardiac differentiation.Ítem Pitx2c modulates Pax3+/Pax7+ cell populations and regulates Pax3 expression by repressing miR27 expression during myogenesis(Elsevier, 2011-07-01) Lozano-Velasco, Estefanía; Contreras, Alejandra; Crist, Colin; Hernández-Torres, Francisco; Franco, Diego; Aránega, Amelia EvaPitx2 is a paired-related homeobox gene that is expressed in muscle progenitors during myogenesis. We have previously demonstrated that overexpression of Pitx2c isoform in myoblasts maintained these cells with a high proliferative capacity and completely blocked terminal differentiation by inducing high Pax3 expression levels (Martinez et al., 2006). We now report that Pitx2c-mediated proliferation vs. differentiation effect is maintained during in vivo myogenesis. In vivo Pitx2c loss of function leads to a decrease in Pax3+/Pax7−cell population in the embryo accompanied by an increase of Pax3+/Pax7+ cells. Pitx2c transient-transfection experiments further supported the notion that Pitx2c can modulate Pax3/Pax7 expression. Pitx2c but not Pitx3 controls Pax3/Pax7 expression, although redundant roles are elicited at the terminal myoblast differentiation. Contrary to Pitx2c, Pitx3 does not regulate cell proliferation or Pax3 expression, demonstrating the specificity of Pitx2c mediating these actions in myoblasts. Furthermore we demonstrated that Pitx2c modulates Pax3 by repressing miR27 expression and that Pax3-miR-27 modulation mediated by Pitx2c is independent of Pitx2c effects on cell proliferation. Therefore, this study sheds light on previously unknown function of Pitx2c balancing the different myogenic progenitor populations during myogenesis.Ítem Regulation of Epicardial Cell Fate during Cardiac Development and Disease: An Overview(MDPI, 2022-03-06) Sánchez-Fernández, Cristina; Rodríguez-Outeiriño, Lara; Matías-Valiente, Lidia; Ramírez-de-Acuña, Felicitas; Hernández-Torres, Francisco; Lozano-Velasco, Estefanía; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Franco, Diego; Aránega, Amelia EvaEl epicardio es la capa celular más externa del corazón de los vertebrados, que se origina durante el desarrollo a partir de precursores mesoteliales ubicados en el proepicardio y el septum transversum. La capa epicárdica desempeña un papel clave durante la cardiogénesis, ya que un subconjunto de células derivadas del epicardio (EPDCs, por sus siglas en inglés) sufre una transición epitelio-mesénquima (EMT); migran hacia el miocardio; y se diferencian en distintos tipos celulares, como las células musculares lisas vasculares coronarias, los fibroblastos cardíacos, las células endoteliales y, presumiblemente, una subpoblación de cardiomiocitos, contribuyendo así a la formación completa del corazón. Además, el epicardio es una fuente de factores paracrinos que contribuyen al crecimiento cardíaco en las últimas etapas de la cardiogénesis. Aunque varios estudios de trazado de linajes han proporcionado alguna evidencia sobre la determinación del destino celular epicárdico, los mecanismos moleculares subyacentes a la heterogeneidad de las células epicárdicas aún no se comprenden completamente. Trabajos llevados a cabo durante la última década han señalado que el epicardio adulto se reactiva después de un daño cardíaco, reexpresando algunos genes embrionarios y contribuyendo a la remodelación del corazón. Por lo tanto, se ha propuesto al epicardio como una posible fuente de células cardiacas que ayuden en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que requieran regeneración. En esta revisión, hacemos un resumen sobre los mecanismos celulares y moleculares que regulan las células epicárdicas durante el desarrollo embrionario, así como su control de la reactivación en la reparación cardíaca tras un daño.Ítem Regulation of Scn5a by Micrornas: Mir-219 Modulates Scn5a Transcript Expression and the Effects of Flecainide Intoxication in Mice(Elsevier, 2015-02-19) Daimi, Houria; Lozano-Velasco, Estefanía; Haj Khelil, Amel; Chibani, Jemni; Barana, Adriana; Amorós, Irene; González-de-la-Fuente, Marta; Caballero-Collado, Ricardo; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoBackground: The human cardiac action potential in atrial and ventricular cells is initiated by a fastactivating fast-inactivating Na+ current generated by the Nav1.5/SCN5A channel, in association with its β1/SCN1B subunit. The role of Nav1.5 in the etiology of many cardiac diseases strongly suggests that proper regulation of cell biology and function of the channel is critical for normal cardiac function. Hence, numerous recent studies have focused on the regulatory mechanisms of Nav1.5 biosynthetic and degradation processes as well as its subcellular localization. Objective: To investigate the role of microRNAs on the Scn5a/Nav1.5 post trancriptional regulation. Methods: qPCR, immunohistochemical and electrophysiological measurements of distinct microRNA gain-of-function experiments. Results: Functional studies in HL-1 cardiomyocytes and luciferase assays in fibroblasts demonstrate that Scn5a is directly (miR-98, miR-106, miR-200, miR-219) and indirectly (miR-125 and miR-153) regulated by multiple microRNAs displaying distinct time-dependent profiles. Co-transfection experiments, demonstrated that miR-219 and miR-200 have independent opposite effects on Scn5a expression modulation. Among all microRNAs studied, only miR-219 increases Scn5a expression levels, leading to altered contraction rhythm of HL-1 cardiomyocytes. Electrophysiological analyses in HL-1 cells revealed that miR-219 increases sodium current (INa). In vivo administration of miR-219 does not alter normal cardiac rhythm but abolishes some of the effects of flecainide intoxication in mice, particularly QRS prolongation. Conclusions: This study demonstrates the involvement of multiple microRNAs on the regulation of Scn5a. Particularly, miR-219 increases Scn5a/Nav1.5 transcript and protein expression. Our data suggest that microRNAs, such as miR-219, constitute a promising therapeutical tool to treat sodium cardiac arrhythmias.