Identification of atrial-enriched lncRNA Walras linked to cardiomyocyte cytoarchitecture and atrial fibrillation

Abstract

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más prevalente en humanos. Los análisis genéticos y genómicos han demostrado recientemente que el factor de transcripción homeobox Pitx2 desempeña un papel fundamental al regular la expresión de diversos factores de crecimiento, microARN (miRNAs) y canales iónicos, lo que conduce a alteraciones morfológicas y moleculares que favorecen la aparición de la FA. En este estudio abordamos la posible contribución de los ARN largos no codificantes (lncRNAs) dentro de la vía de señalización Pitx2>Wnt>miRNA. Los análisis in silico de los lncRNAs localizados en las proximidades de los loci cromosómicos Pitx2, Wnt8 y Wnt11 identificaron cinco nuevos lncRNAs con expresión diferencial durante el desarrollo cardíaco. Es importante destacar que tres de ellos, Walaa, Walras y Wallrd, están evolutivamente conservados en humanos y mostraron una expresión preferencial en las aurículas durante la embriogénesis. Además, Walrad mostró una expresión moderada durante la embriogénesis, pero fue más abundante en la aurícula derecha. Walaa, Walras y Wallrd fueron regulados de manera distinta por Pitx2, Wnt8 y Wnt11, mientras que Wallrd se encontró severamente elevado en ratones deficientes de Pitx2 en las aurículas. Además, la administración de sustratos proarrítmicos y prohipertróficos en cultivos primarios de cardiomiocitos moduló consistentemente la expresión de estos lncRNAs, lo que respalda papeles moduladores específicos de los factores de riesgo cardiovascular asociados a la FA en la regulación de estos lncRNAs. Los ensayos de afinidad de Walras mostraron su asociación con distintas proteínas citoplasmáticas y nucleares previamente implicadas en la fisiopatología cardíaca, mientras que los ensayos de pérdida de función respaldaron un papel clave de este lncRNA en la organización del citoesqueleto. Proponemos que los lncRNAs Walaa, Walras y Wallrd, regulados de manera específica por la señalización Pitx2>Wnt>miRNA y por factores proarrítmicos y prohipertróficos, están implicados en la arritmogénesis auricular, y que Walras, además, juega un papel en la citoarquitectura de los cardiomiocitos.