Examinando por Autor "Hove-Madsen, Leif"
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Ítem Identification of atrial-enriched lncRNA Walras linked to cardiomyocyte cytoarchitecture and atrial fibrillation(Wiley, 2021-12-03) García-Padilla, Carlos; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Lodde, Valeria; Munk, Rachel; Abdelmohsen, Kotb; Gorospe, Myriam; Jiménez-Sábado, Verónica; Ginel, Antonio; Hove-Madsen, Leif; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoLa fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más prevalente en humanos. Los análisis genéticos y genómicos han demostrado recientemente que el factor de transcripción homeobox Pitx2 desempeña un papel fundamental al regular la expresión de diversos factores de crecimiento, microARN (miRNAs) y canales iónicos, lo que conduce a alteraciones morfológicas y moleculares que favorecen la aparición de la FA. En este estudio abordamos la posible contribución de los ARN largos no codificantes (lncRNAs) dentro de la vía de señalización Pitx2>Wnt>miRNA. Los análisis in silico de los lncRNAs localizados en las proximidades de los loci cromosómicos Pitx2, Wnt8 y Wnt11 identificaron cinco nuevos lncRNAs con expresión diferencial durante el desarrollo cardíaco. Es importante destacar que tres de ellos, Walaa, Walras y Wallrd, están evolutivamente conservados en humanos y mostraron una expresión preferencial en las aurículas durante la embriogénesis. Además, Walrad mostró una expresión moderada durante la embriogénesis, pero fue más abundante en la aurícula derecha. Walaa, Walras y Wallrd fueron regulados de manera distinta por Pitx2, Wnt8 y Wnt11, mientras que Wallrd se encontró severamente elevado en ratones deficientes de Pitx2 en las aurículas. Además, la administración de sustratos proarrítmicos y prohipertróficos en cultivos primarios de cardiomiocitos moduló consistentemente la expresión de estos lncRNAs, lo que respalda papeles moduladores específicos de los factores de riesgo cardiovascular asociados a la FA en la regulación de estos lncRNAs. Los ensayos de afinidad de Walras mostraron su asociación con distintas proteínas citoplasmáticas y nucleares previamente implicadas en la fisiopatología cardíaca, mientras que los ensayos de pérdida de función respaldaron un papel clave de este lncRNA en la organización del citoesqueleto. Proponemos que los lncRNAs Walaa, Walras y Wallrd, regulados de manera específica por la señalización Pitx2>Wnt>miRNA y por factores proarrítmicos y prohipertróficos, están implicados en la arritmogénesis auricular, y que Walras, además, juega un papel en la citoarquitectura de los cardiomiocitos.Ítem PITX2 Insufficiency Leads to Atrial Electrical and Structural Remodeling Linked to Arrhythmogenesis(American Heart Association, 2011-04-21) Chinchilla, Ana; Daimi, Houria; Lozano-Velasco, Estefanía; Domínguez-Macías, Jorge Nicolás; Caballero-Collado, Ricardo; Delpón, Eva; Tamargo, Juan; Cinca, Juan; Hove-Madsen, Leif; Aránega, Amelia Eva; Franco, DiegoBackground: Pitx2 is a homeobox transcription factor that plays a pivotal role in early left/right determination during embryonic development. Pitx2 loss-of-function mouse mutants display early embryonic lethality with severe cardiac malformations, demonstrating the importance of Pitx2 during cardiogenesis. Recently, independent genome-wide association studies have provided new evidence for a putative role of PITX2 in the adult heart. These studies have independently reported several risk variants close to the PITX2 locus on chromosome 4q25 that are strongly associated with atrial fibrillation in humans. Methods and Results: We show for the first time that PITX2C expression is significantly decreased in human patients with sustained atrial fibrillation, thus providing a molecular link between PITX2 loss of function and atrial fibrillation. In addition, morphological, molecular, and electrophysiological characterization of chamber-specific Pitx2 conditional mouse mutants reveals that atrial but not ventricular chamber-specific deletion of Pitx2 results in differences in the action potential amplitude and resting membrane potential in the adult heart as well as ECG characteristics of atrioventricular block. Lack of Pitx2 in atrial myocardium impairs sodium channel and potassium channel expression, mediated in part by miRNA misexpression. Conclusions: This study thus identifies Pitx2 as an upstream transcriptional regulator of atrial electric function, the insufficiency of which results in cellular and molecular changes leading to atrial electric and structural remodeling linked to arrhythmogenesis.